Na één seizoen voor Olympique Marseille te hebben gespeeld, verhuisde Drogba in 2004 naar Londen om bij Chelsea te gaan spelen. De door Chelsea betaalde transferprijs van 36 miljoen euro maakte hem op dat moment de op één na duurste transfer in de Britse voetbalgeschiedenis. Wayne Rooney, die in dezelfde zomer door Manchester United werd aangetrokken van Everton FC, mocht zich met een transfersom van 42,4 miljoen euro de duurste speler ooit noemen.

In het jaar 2007/08 bereikte Drogba de Champions League-finale met Chelsea. In de Premier League was hij, mede dankzij interlandverplichtingen, minder doeltreffend. In de Champions League was hij met zes doelpunten wel op dreef. In de verloren finale tegen Manchester United (1-1 ManUtd wns) was zijn optreden bepalend. Vlak voor het einde van de verlenging gaf hij, na een opstootje, Vidic van Manchester een tik, waarna hij met rood van het veld werd gestuurd. Even later zag hij zijn ploeg in de strafschoppenserie verliezen.

In het seizoen 2010/2011 was Drogba opnieuw de aanvalsleider van Chelsea. In de eerste wedstrijd van het seizoen tegen promovendus West Bromwich Albion scoorde Drogba drie keer en werd er met 6-0 gewonnen. De tweede wedstrijd in de Premier League tegen Wigan Athletic werd eveneens met 6-0 gewonnen. Drogba scoorde niet, maar leverde drie assists af en was betrokken bij alle doelpunten.

Drogba won op 19 mei 2012 met Chelsea de Champions League door in de finale FC Bayern München te verslaan. Drogba kopte Chelsea in de 88e minuut op 1-1 uit een hoekshop en schoot later de beslissende strafschop raak tijdens de strafschoppenserie. Na het winnen van de Champions League werd op 22 mei 2012 bekendgemaakt dat Drogba Chelsea verliet. De Chinese club Shanghai Shenhua verzekerde zich daarop van de komst van de Ivoriaan.